大卫·辛克莱计划在XPrize竞赛中测试全身返老还童药物
1. 项目概述
直言不讳的长寿科学家大卫·辛克莱（David Sinclair）一直预测，有一天，你将去看医生，拿到一张处方，让你年轻10岁。现在，《麻省理工科技评论》获悉，他计划启动一种口服“重编程”（reprogramming）药物的人体测试，作为XPrize基金会（XPrize Foundation）组织的一项1.01亿美元竞赛的一部分。该基金会向能够通过免疫、认知和肌肉功能改善来“恢复”一个人更早表观年龄的团队提供现金奖励。大奖将颁给任何能在一年治疗后显示出10年（或更大）相对改善的团队。
2. 辛克莱的试验计划
哈佛医学院（Harvard Medical School）生物学家辛克莱在电话中确认，他计划向志愿者提供一种口服药物混合物，以寻求“人类年龄恢复的证据”。如果试验进行，这将是利用所谓表观遗传重编程（epigenetic reprogramming）竞赛中的一项重大新进展。该技术基于20年前的一项发现：强大的基因能够将成体细胞转化为类似于胚胎中发现的干细胞。年龄逆转效应被认为是通过重置DNA上的分子控制（称为表观遗传标记，epigenetic marks）发生的，这些标记有助于决定细胞的整体代谢和身份。公司们现在竞相利用这一现象开发一种新型的返老还童医学。就在今年1月，辛克莱的一家公司Life Biosciences因获得批准启动一项使用一组强大重编程基因的初步人体试验而成为新闻。该公司今天宣布已治疗了其第一位患者。但该测试涉及复杂的基因疗法，并且仅限于患者的眼睛，可以治疗青光眼等疾病。辛克莱的新计划更为大胆：一种你吞服的重编程药物，以在全身促进这种效果。他说：“我们的目标是表观遗传地恢复动物，最终恢复人。确实，我们一直在用口服药剂进行广泛的动物研究，并希望参加XPrize竞赛。”
3. 化学重编程方法
这种替代方法称为化学重编程（chemical reprogramming），使用药物来模拟胚胎基因的效果。这很重要，因为药物化合物可以通过血液流动，到达人体内大部分或所有细胞。一些专家表达了谨慎态度，称化学过程，至少在实验室中使用时，极其严苛，甚至不是特别有效。波士顿一家隐秘重编程公司Soxogen的创始人谢尔盖·维利奇科（Sergiy Velychko）说：“谁不梦想全身返老还童？我认为这是一个伟大的目标。但这些化学物质用于细胞重编程时浓度非常非常高。”辛克莱拒绝描述代号为SL-100的候选药物的确切成分，称其内容“高度、高度机密”。然而，他之前发表过实验室研究，内容是他所谓的“表观遗传年龄逆转鸡尾酒”，将强效化学物质与已知补充剂和市售药物混合。后者最容易在人体上测试，因为医生可以自由开具这些药物，即使是为了年龄逆转等不寻常的目标。专门使用现有药物进行寿命延长研究的组织Betterhumans负责人詹姆斯·克莱门特（James Clement）在一条消息中表示，他正在为辛克莱的XPrize团队“进行一种口服重编程鸡尾酒的临床试验”。
4. XPrize竞赛背景
辛克莱的团队正在参加2023年启动的XPrize健康寿命竞赛（XPrize Healthspan Competition）。该竞赛遵循了之前几次专注于商业太空飞行、月球着陆和其他目标的竞赛。XPrize基金会由执行主席彼得·戴曼迪斯（Peter Diamandis）领导，他也是长寿研究的积极推动者。该竞赛由沙特阿拉伯的Hevolution基金会资助，竞赛执行主任、医生杰米·贾斯蒂斯（Jamie Justice）说：“如果两个团队相当，他们将平分奖项。但即使产生一个获胜者也极其困难。”贾斯蒂斯说，一个评审小组目前正在从65个探索健康食品、生活方式干预、数字追踪器和药物化合物的团队中挑选10名决赛选手。贾斯蒂斯说，辛克莱的团队是竞赛的后来者，但像所有团队一样，它需要从今年开始进入更广泛的人体测试。她说：“你必须准备好并进入试验阶段。”
5. 竞争格局与挑战
利用重编程现象并将其应用于活人的竞赛正在升温，即使在XPrize竞赛之外也是如此。6月2日，由加密货币亿万富翁布莱恩·阿姆斯特朗（Brian Armstrong）创立的初创公司NewLimit表示，它已从包括彼得·蒂尔创始人基金（Peter Thiel’s Founders Fund）在内的投资者那里额外筹集了4.35亿美元，以支持其所谓的“年龄重编程”。该公司表示，它正在努力向肝脏传递基因重编程指令，以治疗该器官的疾病。但辛克莱一直说全身返老还童也是一种可能性。为此，化学物质而非基因疗法可能是最实用的策略。辛克莱说，他的实验室一直在寻找此类化合物，并开始使用人工智能“来改进我们正在测试的口服药剂”。实验室中使用的化学重编程鸡尾酒通常包含维生素、已批准药物和实验性分子的混合物。例如，辛克莱申请专利的一个配方包括补充剂毛喉素（forskolin）、抗抑郁药反苯环丙胺（tranylcypromine）和一种实验性化学物质laduviglusib（该物质已针对阿尔茨海默病进行过测试）等成分。辛克莱谈到他早期的研究时说：“那时它是一种六因子鸡尾酒。但我们已经取得了长足的进步。我不能透露其中的成分，但这是一个改进和进步，我们已经做了许多动物研究。它们尚未发表，但我们已经进行了很长时间，我们希望在发布任何数据之前确保对安全性和有效性进行了全面调查。”
6. 科学争议与测量难题
虽然辛克莱的结果尚未发表，但其他团队表示，使用化学药物逆转整个动物年龄的尝试尚未成功。去年，另一位哈佛生物学家、不同XPrize团队成员瓦迪姆·格拉迪舍夫（Vadim Gladyshev）的实验室报告了其尝试通过在小鼠体内安装泵来释放七种化合物的控制剂量以使其恢复活力的尝试。格拉迪舍夫说，该程序被证明是有毒的。他说：“想法是看看我们能否使整个动物恢复活力。不幸的是，我们没有找到[正确的]条件。低浓度没有效果，高浓度有毒。”格拉迪舍夫说他不知道辛克莱的鸡尾酒中含有什么，但表示“尝试改进组合是有意义的”。辛克莱撰写了几本关于衰老的书籍，并在社交媒体上拥有大量粉丝，他经常因提出未经证实的返老还童主张而受到其他科学家的批评。2024年，他在声称其兄弟经营的一家公司开发的补充剂“逆转”了狗的年龄后，辞去了健康与寿命研究学院（Academy for Health and Lifespan Research）院长职务，这一主张几乎没有证据，以至于一位科学家称其为“谎言”。部分问题在于科学家们仍然在如何测量衰老上存在分歧。而且，即使年龄逆转得以实现，他们也没有可靠的方法来测量它。XPrize竞赛主任贾斯蒂斯说，竞赛的一个主要目的是通过鼓励开发标准化的衰老测量方法来解决这个问题。这样，抗衰老药物就可以得到可靠评估，并且如果有效，有一天能获得监管机构批准。贾斯蒂斯在5月与美国食品药品监督管理局（FDA）官员的一次公开会议上说：“我们作为一个科学领域被迫问，‘如果一种药物改善了我们的衰老方式，我们如何知道？’如果某件事有效，什么能说服我们作为科学家，什么对公众有意义？”健康寿命竞赛的决赛选手将于8月公布。
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